Momolotinib is een orale Janus -kinase (JAK1\/JAK2) en Activator AchemicalBook Receptor Type 1 (ACVR1) remmer ontdekt door Cytopia Research en ontwikkeld door GlaxoSmithKline (GSK). Het werd goedgekeurd door de Amerikaanse FDA in september 2023 en werd het eerste en enige gerichte medicijn voor de behandeling van myelofibrosepatiënten met bloedarmoede.
Molotinib remt abnormale signalering door concurrerend te binden aan de ATP -plaatsen van JAK1\/JAK2, terwijl hij zich richt op ACVR1 om de hepcidinespiegels te reguleren en bloedarmoede symptomen te verbeteren. Klinische studies hebben aangetoond dat momotinib de transfusie-afhankelijkheid aanzienlijk vermindert, patiënten in staat stelt transfusie-onafhankelijkheid te bereiken en een goede langdurige behandelingstolerantie heeft zonder het risico op accumulatie van chronische toxiciteit. Vergeleken met andere JAK -remmers zoals luketinib, doorbrengt het unieke dubbele mechanisme de beperkingen van traditionele therapieën die alleen splenomegalie of symptomen verlichten, waardoor patiënten met myelofibrose gecompliceerd door bloedarmoede worden gecombineerd door bloedarmoede te combineren en ziektecorrectie te combineren en verbetering van de bloedarmoede.
Molotinib, moleculaire formule: C23H22N6O2, molecuulgewicht: 414.46.
Molotinib CAS: 1056634-68-4
De chemische naam is n - (cyanomethyl) -4- (2- ((4- methylfenyl) amino) pyrimidin -4- yl) benzamide.
Route 1:
Stap 1: Suzuki -koppeling gekatalyseerd door tetratriphenylfosfinepalladium met een opbrengst van 60%
Stap 2: Zure gekatalyseerde snarreactie, esterbasishydrolyse, tweestapsopbrengst van 88%
Stap 3: Aminatiereactie van carbonzuur met aminoacetonitril, levert 88% op
Route 2:
Stap 1: Onder zure omstandigheden reageert aniline met cyanamide om guanidinestructuur te verkrijgen met een opbrengst van 78%
Stap 2: introduceer vinyldimethylamine in de carbonylalfabositie met behulp van DMF-DMA, met een opbrengst van 82%
Stap 3: De guanidinestructuur en vinyldimethylamine worden in acetonitril verwarmd om pyrimidine-kernen te vormen, gevolgd door esterhydrolyse, wat resulteert in een tweestapsopbrengst van 78%
Stap 4: De laatste stap van amidatiereactie is dezelfde als Route 1, met een opbrengst van 87%
Referentie:
[1] Burns, CJ; Spencer, A.; Monaghan, KA Multiple Myeloma -behandeling. WO 2012149602 A1, 2012.
[2] Zhu, C.; Xue, X.; Han, G.; Mao, Y.; Xu, J. Nieuwe en praktische synthese van momelotinib. J. heterocycl. Chem. 2017, 54, 2902-2905.
